laboratorio de neuroinmunología
Dr. Rodrigo Naves
rodrigonaves@med.uchile.cl
La interacción bidireccional que ocurre entre el sistema inmune y el sistema nervioso central (SNC) determina la regulación de procesos fisiológicos importantes tales como defensa contra infecciones, aprendizaje, memoria y conducta. Varios estudios han establecido que una alteración en la respuesta inmune puede determinar el desarrollo de enfermedades neuroinflamatorias, tales como la esclerosis múltiple (EM). También, ahora se comienza a comprender en mayor profundidad la participación del sistema inmune en el desarrollo temprano de enfermedades neurodegenerativas y neuro-psiquiátricas tales como alzheimer, parkinson, depresión y psicosis.
Nosotros estamos interesados en comprender los mecanismos inmuno-patológicos de la neuroinflamación. En particular, estudiamos la inmuno-patogénesis de la EM, una enfermedad inflamatoria, autoinmune, crónica y desmielinizante del SNC que provoca daño en los axones de las neuronas y alteración neurólogica en los pacientes. En el laboratorio usamos la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) como modelo de estudio experimental de la EM, junto con el análisis de muestras obtenidas de pacientes con EM.
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
1. Estudiar los mecanismos inmuno-patológicos de la EM
Interferón-gamma (IFN-γ) es una citoquina considerada pro-inflamatoria y la más característica producida por los linfocitos T de ayuda (Th)-1. La función que IFN-γ ejerce en el desarrollo de la EAE y EM es aún materia de debate y constituye una paradoja en este campo de investigación. Varios estudios asocian al IFN-γ con el desarrollo de procesos neuroinflamatorios en EAE y EM, mientras que otras evidencias han demostrado que esta citoquina tiene actividad anti-inflamatoria y protectora (Figura 1). Nuestros resultados han contribuido a aclarar esta paradoja demostrando que IFN-γ tiene una actividad dual durante el desarrollo de la EAE, induciendo el proceso inflamatorio durante las etapas inductivas de la enfermedad pero suprimiendo su progresión en las etapas aguda y crónica. Nuestros actuales esfuerzos están destinados a descifrar los mecanismos por los cuales IFN-γ media sus efectos protectores sobre las células del sistema inmune y del SNC. Los resultados obtenidos podrían además revelar algún mecanismo regulado por IFN-γ que permita el desarrollo de una terapia selectiva para la EM.
2. Identificar biomarcadores de progresión de la enfermedad y respuesta a tratamiento para EM
La EM se caracteriza por ser clínicamente heterogénea pudiendo seguir diferentes cursos clínicos: recurrente remitente, progresivo primario o progresivo secundario. Actualmente, existe muy poca información publicada acerca de los procesos inmunes que median la progresión de las diferentes formas clínicas de la EM y tampoco existen marcadores que permitan predecir su evolución. Resultados de nuestro laboratorio han mostrado que pacientes con diferentes subtipos clínicos de la EM presentan un perfil de linfocitos Th1 y Th17 y de sus citoquinas asociadas alterado y distintivo, y sugieren que la respuesta inmune evoluciona desde un fenotipo Th1 hacia uno Th17 a lo largo de la enfermedad. Además, hemos encontrado que los niveles de expresión de ciertas citoquinas y sus proporciones relativas en el suero de los pacientes con EM, podrían ser útiles como biomarcadores para predecir progresión entre diferentes subtipos clínicos de esta patología. Estos resultados tienen importancia clínica para poder definir adecuadas estrategias de tratamiento y cuidados al paciente.
Figura 1. Efectos duales (patogénicos y protectores) de IFN-γ sobre (A) células del sistema inmune innato y adaptativo y (B) células gliales y neuronas del SNC. Arellano, G. et al., Frontiers in Immunology. 6: 492. 2015; Ottum, P. et al, Frontiers in Immunology. 6: 539. 2015
Aunque existen varias alternativas terapéuticas para pacientes con EM recurrente-remitente, entre un 30-45% de estos pacientes no responden a ellas o incluso pueden presentar exacerbaciones de la enfermedad. Hasta ahora no hay forma de saber si un paciente responderá o no a un determinado tratamiento. Aún más, sólo se puede evaluar si una terapia será efectiva luego de al menos 1 año de seguimiento, tiempo en el cual el daño neurológico continúa acumulándose irreversiblemente en aquellos que resultan ser no respondedores. En nuestro laboratorio hemos determinado que ciertas citoquinas y sus proporciones relativas podrían ser usadas como biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento con IFN-beta, una terapia de primera línea aprobada para EM. Una vez validados estos resultados, esto permitirá orientar la decisión clínica en torno a un tratamiento personalizado.
3. Desarrollo de nuevas terapias inmunomoduladoras para la EM
Como se mencionó más arriba, un significativo porcentaje de los pacientes no responden a los actuales tratamientos inmunomoduladores o incluso pueden presentar exacerbaciones de la enfermedad. Por lo tanto, es muy necesario impulsar investigación de punta en el desarrollo de nuevas terapias más efectivas. Nuestro laboratorio está abocado al estudio de nuevas moléculas con potencial terapéutico para la EM. Además, estamos desarrollando una terapia basada en nanopartículas dirigidas el sistema nervioso central, la cual al ser probada en el modelo EAE es más efectiva que el tratamiento sistémico.
Integrantes del Laboratorio
- María Victoria Bruna, tesista de pre-grado
- Gabriel Arellano,PhD, Postdoctorado en Ciencias Biomédicas
- Luis González, PhD, Postdoctorado en Ciencias Biomédicas
- Juan Tichauer, PhD, Postdoctorado de Ciencias Biomédicas
- Eric Acuña, Bioqco., Asistente de Investigación
- Cinthya Ruiz-Tagle, PhD, Asistente de Investigación
- Chanell Pasquot, Administrativo
- Peter Gebicke-Haerter, PhD, Profesor adjunto, Colaborador
Laboratorio de neuroinmunología. Programa de Inmunología.
Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile
Avenida Independencia 1027. Pabellón H, Tercer Piso.
TELÉFono: Oficina: 2-29789602 -
Laboratorio: 2-29789603
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