laboratorio de anticuerpos recombinantes e inmunoterapia
Dra. María Carmen Molina S.
mcmolina@med.uchile.cl
A medida que avanza el conocimiento de la medicina en el campo de la oncología y la trasplantología se descubren nuevos mecanismos inmunológicos celulares y moleculares involucrados en el escape inmune. Es el caso de las neoplasias que montan sistemas de evasión de la inmunovigilancia, como también sucede en modelos naturales de tolerancia como el materno-fetal.
Líneas de Investigación
Expresión de ligandos de NKG2D en células tumorales y sus efectos en la activación de células NK.
La primera línea de defensa inmunológica contra el cáncer es la inmunidad innata, siendo uno de sus componentes principales los linfocitos NK destruyendo las células malignas, pero sin afectar a las normales, esto depende de la expresión de receptores activadores e inhibidores. Entre los receptores de activación se destaca NKG2D, que al interactuar con sus ligandos (NKG2DL), permitiría a las células inmunes descubrir alteraciones patológicas en células autólogas. El sistema ligando-NKG2D parece haber evolucionado para funcionar como un sistema centinela que alerta al sistema inmunológico en la respuesta a las infecciones y a los tumores. Es posible entonces, que las células tumorales desarrollen mecanismos para evadir la inmunovigilancia mediada por NKG2D. En este sentido existen evidencias de tumores que producen una molécula truncada que se expresa en la superficie celular y es incapaz de activar células NK, o una versión soluble de NKG2DL, que alcanzan niveles altos en el suero y causan una insensibilización sistémica de NKG2D.
Será interesante determinar si variaciones de estos pares ligando-NKG2D induce diferencias cualitativas en la respuesta antitumoral, que explique en parte la evasión de sistema inmune por parte de las células tumorales y la ineficiencia de la inmunovigilancia y como consecuencia el crecimiento de células tumorales. Creemos que, un mejor conocimiento de los mecanismos de evasión de la inmunovigilancia, complementaría el conocimiento en la inmunidad contra el cáncer y abriría nuevas posibilidades terapéuticas.
Proteínas chaperonas asociadas a la molécula MICA/B en placenta humana.
La placenta es un órgano en el que conviven dos genotipos que se interrelacionan. A pesar de que las células citotóxicas naturales uterinas (uNK) son la población de linfocitos mayoritarios en la circulación materno-placentaria, el feto no es rechazado por la inmunidad innata. El trofoblasto posee variados mecanismos de evasión inmune, que incluyen la secreción de citoquinas inmunosupresoras, inhibidores de proliferación de linfocitos y la solubilización de ligandos del receptor de activación de la citotoxicidad NKG2D, como el recientemente descrito MICA/B soluble. MIC es una molécula codificada dentro del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I, que se expresa en la superficie celular de la célula diana en situaciones de stress, infección intracelular o transformación maligna.
Investigaciones en modelos tumorales revelaron que la sobreexpresión de vasostatina, segmento amino terminal de Calreticulina, provoca acumulación de MICA en retículo endoplásmico, fenómeno que también se observa en citotrofoblasto de primer trimestre. Si bien se ha descrito un rol fundamental en el desempeño de las proteínas chaperonas, como calreticulina, en el plegamiento de las moléculas MHC clásicos y en la expresión de moléculas de membrana, no se conoce que proteínas en retículo endoplásmico interactúan con MIC. El desarrollo de este proyecto no solo constituirá un significativo aporte al conocimiento de los mecanismos involucrados en la tolerancia materna por tejidos fetales, sino que generará información importante que pueda aplicarse en temas relacionados con el transplante o al conocimiento de mecanismos de evasión de la inmunovigilancia de células NK en las neoplasias.
Laboratorio Anticuerpos Recombinantes e Inmunoterapia. Programa de Inmunología.
Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile
Avenida Independencia 1027. Pabellón H, Tercer Piso. Fono: 56-2-9786088. mcmolina@med.uchile.cl |
